Arzneimittelprüfung - Medikamente sollten wirksam und unbedenklich sein

Jährlich werden riesige Mengen an Arzneimitteln verschrieben und eingenommen. Allein in Deutschland sind etwa 40.000 Arzneimittel auf dem Markt. Medikamente sollten wirksam und unbedenklich, die Qualität gewährleistet und reproduzierbar sein. Damit ein Arzneimittel zugelassen wird, muss es deshalb in Deutschland seit 1978 auf diese Merkmale hin überprüft werden.

Wirksam, verträglich und sicher - das sind die Eigenschaften, die man für einzunehmende Medikamente auch als Patient als selbstverständlich erachtet. Damit Arzneimittel genau dies auch offiziell vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bescheinigt bekommen und damit zur Anwendung am Menschen auf den Markt zugelassen werden, müssen sie den langen Weg der Arzneimittelprüfung gehen.
Im Einzelnen geregelt ist diese durch die Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes (AMG; §§ 21-37 u. §§ 40-42), die im Wesentlichen den vom Weltärztebund 1964 in Helsinki überarbeiteten Grundsätzen entsprechen. Alle klinischen Studien müssen vor Beginn von Ethikkommissionen, die aus Ärzten, Juristen und Laien bestehen, geprüft und gebilligt werden.

Das Arzneimittelgesetz

Die derzeit gültige Fassung vom 19.10.1994 regelt als gesetzliche Vorschrift den Verkehr mit Arzneimitteln. Darin sind Bestimmungen enthalten, die deren Qualität, Wirksamkeit, Prüfung, Zulassung und Verschreibung sowie die Haftung von Arzneimittelschäden betreffen. Das Arzneimittelgesetz bestimmt, dass nur solche Arzneimittel in Verkehr gebracht werden dürfen, die wirksam und unbedenklich sind.
Berücksichtigt sind auch Vorschriften zum Schutz von Versuchspersonen, die sich einer klinischen Arzneimittelprüfung unterziehen, wie sie in der Deklaration von Helsinki niedergelegt sind und jeweils auch durch eine Ethik-Kommission beurteilt wird. Festgelegt werden außerdem auch Regelungen zur Aufklärung der Verbraucher, z.B. in Form der Beipackzettel.

Die Phasen der Arzneimittelprüfung

Bevor die Wirkung von neuen Substanzen beim Menschen getestet wird, findet die "präklinische Prüfung" statt. Daran schließt sich die "klinische Prüfung vor der Zulassung" in drei Phasen an; die 4. Phase findet als "klinische Prüfung nach der Zulassung" statt:

Präklinische Prüfung

Nachdem in chemischen Laboratorien eine neue Substanz synthetisiert wurde, geht es in der vorklinischen Phase um das Bestimmen ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften, dem Nachweis des Wirkungsprinzips und dem Erkennen von gefährlichen Nebenwirkungen und toxischen Reaktionen. Dafür werden Tests im Reagenzglas, an Zellkulturen und im Tierexperiment durchgeführt.
Eine präklinische Prüfung liefert erste Hinweise auf den Wirkmechanismus, die Dosierung, Verträglichkeit und Sicherheit der Substanz. Erst bei Erfolg versprechendem Resultat erfolgt die eigentlich Arzneimittelprüfung am Menschen. "Klinische Studie" bezeichnet dabei die systematische Untersuchung eines Wirkstoffes.

Klinische Prüfung vor der Zulassung

Nur aus chemischen oder tierexperimentellen Versuchen gewonnene Ergebnisse sind nicht einfach auf den Menschen übertragbar. Um Arzneimittel als wirksam und unbedenklich deklarieren zu können, sind deshalb Studien am Menschen nötig.
Diese Untersuchungen werden von Ärzten nach sehr strengen, genau festgelegten Regeln durchgeführt und dokumentiert. Sie sind behördlich und wissenschaftlich streng überwacht. Die Prüfung erfolgt an Freiwilligen: zunächst an Gesunden, erst im nächsten Schritt an Patienten.
Phase-1-Studie: Verträglichkeitsprüfung als Erstanwendung an einer kleinen Anzahl gesunder, meist jüngerer Freiwilliger oder in Ausnahmefällen ausgewählter Patienten (z.B. bei Aids- oder Krebsmedikamenten). Sie dient der vorläufigen Bewertung der Verträglichkeit und Unbedenklichkeit sowie der ersten Einschätzung von Nebenwirkungen.
Es können wirksame Dosen festgelegt werden und Aufnahme, Verstoffwechslung und Ausscheidung der Substanz bestimmt werden. Nur etwa 10% der neuen Arzneimittel zeigen, dass sie sicher sind und schaffen damit den Sprung in die nächste Phase.
Phase-2-Studie: Jetzt wird das Medikament zum ersten Mal bei Patienten getestet, die die entsprechende Erkrankung haben. Die Prüfung erfolgt an einer kleineren Zahl von Patienten (ca. 30-300), die meist in Kliniken rekrutiert werden. Es gibt unterschiedliche Vorgehensweisen, die Wirksamkeit zu testen.
So wird z.B. eine Gruppe von Patienten, die das neue Medikament erhalten, mit einer Kontrollgruppe mit der gleichen Krankheit, aber einer anderen oder keiner Therapie verglichen. In dieser Phase soll es zu einer ersten Einschätzung vor allem der Wirksamkeit und Wirkung, außerdem der relativen Ungefährlichkeit sowie einer weiteren Abschätzung der Nebenwirkungen kommen.
Phase-3-Studie: Diese Phase schließt sich erst an, wenn in Phase 2 die Wirksamkeit und relative Ungefährlichkeit bestätigt wurde. Die Anwendung erfolgt an einem großen Kollektiv von mehreren Hundert bis mehreren Tausend Personen in Kliniken und Arztpraxen ("Multicenter-Studie") und dauert häufig mehrere Jahre. Wirksamkeit und Verträglichkeit sollen bestätigt sowie Art, Dauer und Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen erfasst werden.
Außerdem wird jetzt auch aufgezeichnet, wieweit Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Probleme bei bestimmten Krankheiten auftreten. Sind nach diesen drei Phasen Verträglichkeit, Wirksamkeit, Dosierung und Sicherheit geprüft und positiv bewertet, kann bei den zuständigen Behörden für die Substanz eine Zulassung als Medikament beantragt werden.

Klinische Prüfung nach der Zulassung - Phase 4

Auch nach der Zulassung wird die Sicherheit eines Medikaments über Jahre weiter verfolgt. So kann auch bei Patienten, die vorher nicht an den Studien teilgenommen hatten (z.B. Ältere oder Patienten mit mehreren Krankheiten) sichergestellt werden, dass keine unerwünschten Wirkungen auftreten.
Phase-4-Studie: Die Anwendung erfolgt an einer sehr großen Patientenzahl (bis über 10.000). Auch hier kommen die Patienten sowohl aus dem Krankenhaus als auch aus Arztpraxen. Diese Prüfung dient dem Zweck, weiterhin sicher zu gehen, dass das Arzneimittel wirksam und verträglich ist, es mit seinen Risiken genau zu charakterisieren, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten aufzudecken und auch seltene Nebenwirkungen zu erfassen und zu bewerten.
Auch nach dem Abschluss dieser vier Phasen wird das neue Medikament in der Routineanwendung in Kliniken und Arztpraxen beobachtet. In diesen so genannten Anwendungsbeobachtungen (Beobachtungsstudien) werden weitere Erkenntnisse gesammelt und zusammengetragen.

Die Planung und Durchführung von Studien

Damit klinische Studien aussagekräftig sind, müssen sie sorgfältig geplant, durchgeführt und dokumentiert werden. Wichtig ist insbesondere die Vergleichbarkeit der Ergebnisse. Dafür müssen äußere Einflüsse ausgeschlossen bzw. vereinheitlicht werden. So spielen Faktoren wie Geschlecht, Alter, Konstitution, Vorerkrankungen bzw. Vorgeschichte und nicht zuletzt die persönliche Einstellung eine wichtige Rolle.
Um diese Einflüsse zu minimieren, existiert eine Reihe von Möglichkeiten. Diese umfasst z.B. Verteilung nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung), die Gabe von Scheinmedikamenten (Plazebos), Doppelblindstudien (macht das Ergebnis unabhängig von der Erwartungshaltung, da der Proband nicht weiß, welcher Gruppe er angehört) und andere.

Die Studienteilnehmer

Jede Person, die an der Studie teilnimmt, muss schriftlich ihrer Einwilligung geben. Zwingend hierfür ist eine genaue Aufklärung durch den Prüfarzt. Zu dieser Patienteninformation gehören folgende Punkte:

• Übersicht zur Indikation, also bei welcher Erkrankung die neue Substanz eingesetzt werden soll
• eine kurze Beschreibung von Studie, Prüfsubstanz, und durchzuführenden Untersuchungen
• Hinweis darauf, dass es sich bei der Prüfsubstanz um kein zugelassenes Medikament, sondern um eine in der Entwicklung befindliche Substanz handelt
• mögliche Risiken, die von der Prüfsubstanz oder den verbundenen Untersuchungen ausgehen können
• Aufgaben des Studienteilnehmers
• Hinweis auf Untersuchungen, die durchgeführt werden (z.B. Blutproben auf HIV-Infektion)
• Hinweis auf die Wahrscheinlichkeit, welcher Behandlung der Patient zugeordnet wird und wie die Zuordnung erfolgt (in Studien mit Plazebo/Vergleichspräparaten)
• alternative Behandlungsmöglichkeiten zur Studienbehandlung
• Hinweis auf Patientenversicherung (Anschrift, Telefon-Nummer der Versicherung)
• Informationen zum Datenschutz, also wie der Umgang mit den persönlichen Daten des Patienten erfolgt.

Diese Information muss in einer für den Laien verständlichen Form verfasst werden.
Der Proband bzw. Patient hat jederzeit das Recht, sein Einverständnis zur Studie zurückzuziehen.
Dagmar Reiche